Sachsenhausenin keskitysleiri perustettiin Berliinin pohjoiseen naapurikaupunkiin Oranienburgiin heinäkuussa 1936. Jo vuosina 1933-34 kaupungissa oli ollut SA:n ylläpitämä villi keskitysleiri vanhassa panimossa, mutta Sachsenhausen oli SS:n alainen virallinen leiri.

Sachsenhausenin keskitysleirin vieressä oli keskitysleirien tarkastajan toimisto sekä Pääkallojoukkojen päämaja, ja siitä johtuen Sachsenhausenissa oli kova kuri vankien lisäksi myös vartijoille. Uudet säännöt kokeiltiin ensin juuri Sachsenhausenissa, ja Pääkallojoukkojen leirivartijat saivat sotilaallisen ja ideologisen koulutuksensa siellä. Leiri laajeni sodan aikana käsittämään lähes kolmasosan koko Oranienburgin kaupungista.

Leirin sisällä oli Gestapon valvoma vankila, jossa säilytettiin myös ns. Hitlerin henkilökohtaisia vankeja; toisinajattelijoita, jotka Hitler määräsi vangittaviksi. Vankilassa oli 80 vankiselliä sekä kuulusteluhuone.

Viimeiset juutalaisvangit siirrettiin Auschwitziin lokakuussa 1942, mutta kesällä 1944 leiriin tai sen alileireihin tuli taas tuhansia juutalaisvankeja.

Vuonna 1941 leirin viereen rakennettiin Erityisleiri. Siellä oli sotavankien lisäksi vangittuina miehitettyjen maiden valtionpäämiehiä ja ministereitä.

Sachsenhausen ei ollut tuhoamisleiri, vaikkakin sinne rakennettiinkin pieni kaasukammio vuonna 1943, vaan "ehkäisevän vangitsemisen leiri". Sinne vietiin vankeja, jotka olivat kansallissosialistisen hallinnon poliittisia vastustajia, tai sosiaalisin, biologisin tai rodullisin perustein vainottuja, homoja, uskovaisia sekä ns. antisosiaalisia henkilöitä ja taparikollisia.

Sachsenhausenin keskitysleirille joutui yli 200.000 henkilöä, joista murhattiin ainakin 30.000. Yksin neuvostoliittolaisia sotavankeja murhattiin yli 13.000. Leirillä tehtiin myös epäinhimillisiä mukalääketieteellisiä kokeita.

Sodan jälkeen Neuvostoliiton salainen palvelu NKVD otti leirin käyttöönsä elokuussa 1945 siirtäen sinne Erikoisleiri nro 7:n. Leiriin vangittiin niin entisiä kansallissosialisten puolueen ja valtion johtohenkilöitä kuin Neuvostoliiton poliittisina vastustajina pitämiään - tai kenet tahansa "epäsuositun" henkilön. Vangit eivät saaneet lähettää eivätkä vastaanottaa kirjeitä, leirin olemassaolo oli salaisuus, eivätkä vankien omaiset tienneet mitään heidän olinpaikastaan.

1948 kymmenestä NKVD:n erikoisleiristä suljettiin seitsemän, mutta Sachsenhausen jatkoi nimellä Erikoisleiri nro 1 kevääseen 1950. Neuvostoaikaan leirille joutui n. 60.000 henkeä, joista 12.000 murhattiin.

Vuosina 1950-61 leiri oli DDR:n armeijan käytössä. Tällöin tuhottiin Z-asema, jossa oli ollut keskitysleirin krematorio ja teloituspaikka.

Sachsenhausen oli Kansallinen muistomerkki 1961-90, ja vuodesta 1993 se on ollut Sachsenhausenin muistopaikka ja museo.